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Oxfendazol frente a otros bencimidazoles en toxicidad, embriotoxicidad y teratogénesis. Eficacia frente a parasitosis pulmonares. |
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Jordi Ysamat Faus, Product Manager Grandes animales, Laboratorios Karizoo s.a. P.I. La Borda, Mas Pujades 11-1208140 Caldes de Montbui (Barcelona)Tel. 93 865 41 48, Fax 93 865 46 48e-mail: karizoo@karizoo.comweb: www.karizoo.com Objetivo Este trabajo de revisión bibliográfica tiene por objetivo demostrar la eficacia del oxfendazol frente a las parasitosis pulmonares en ganado ovino, y demostrar asimismo la baja toxicidad del compuesto a dosis terapéuticas en rumiantes. I- BENCIMIDAZOLES Los bencimidazoles son antiparasitarios de amplio espectro, con efectos cestocidas, nematocidas, larvicidas y ovicidas. Son uno de los compuestos químicos de mayor uso y eficacia para el tratamiento de enfermedades endoparasitarias en la mayoría de animales domésticos. El mecanismo de acción de estos compuestos se basa en su conjugación con la tubulina parasitaria lo que acaba interfiriendo en la absorción de alimentos por parte del parásito. Alguno de estos bencimidazoles como el caso del oxfendazol ademásde actuar sobre la tubulina lo hacen sobre el enzima fumaratoreductasa con lo que el poder antiparasitario del fármaco es superior. Estos parásitos al no poder obtener energía a través de la glucosa pierden sus funciones vitales tanto de motilidad como de reproducción. La alta afinidad de los bencimidazoles por las tubulinas del parásito contrasta con una baja afinidad por las tubulinas de los mamíferos lo que explica la baja toxicidad de este tipo de compuestos administrados en animales domésticos. La mayoría de los bencimidazoles tras absorberse entran en el ciclo enterohepático, desde tracto gastrointestinal pasan al plasma y de ahí al hígado para volver al plasma y a la luz intestinal. Todo este proceso de reciclaje convierte a los bencimidazoles en productos muy efectivos frente a los parásitos del abomaso y del intestino ya que están más expuestos al fármaco administrado y por tanto pueden ser eliminados más fácilmente. Su amplio margen de seguridad, su espectro y su eficacia convierten a los bencimidazoles en productos de elección para el tratamiento de las parasitosis internas en ovino. Los compuestos bencimidazólicos más importantes responden ala siguiente clasificación farmacológica: • BENCIMIDAZOLES TIAZOLES
• BENCIMIDAZOLES METILCARBAMATOS
• BENCIMIDAZOLES HALOGENADOS
• PROBENCIMIDAZOLES
Los bencimidazoles con sustituciones en posición 5, es decir, Albendazol, Febendazol y Oxfendazol poseen la mayor potencia antihelmíntica. El oxfendazol es un antiparasitario de amplio espectro de la familia de los bencimidazoles metilcarbamatos con una potente actividad antihelmíntica y nematódica. La diferencia respecto a algunos bencimidazoles radica en su estructura molecular. En la estructura del oxfendazol la inclusión de un átomo de azufre (S) en posición 5 le confiere una mayor potencia antihelmíntica respecto a aquellos benzimidazoles que presentan un átomo de carbono (C) en dicha posición comopor ejemplo el Mebendazol. El oxfendazol es unos de los bencimidazoles con menor solubilidad a nivel del plasma por tanto más lipofílico con lo cual su permanencia en el medio es más prolongada. Está mayor persistencia en plasma hace que los animales tratados estén expuestos durante más tiempo al oxfendazol y por tanto la eliminación sea más efectiva. Los parásitos presentes en la mucosa del abomaso y del intestino están más expuestos al oxfendazol reciclado que al propio fármaco original. El oxfendazol al tener más tiempo de intercambio entre el plasmay el tracto gastrointestinal favorece un incremento del contactoentre el parásito y el fármaco. Los más modernos bencimidazoles sustituídos (ABZ, FBZ, OFZ) son más lipofílicos que los compuestos más antiguos (TBZ) y permanecen durante más tiempo en la circulación general. En consecuencia, estos fármacos tienen un mayor tiempo para el intercambio entre el plasma y el tracto digestivo. METABOLISMO Y ELIMINACIÓN El metabolismo de los bencimidazoles depende fundamentalmente de las sustituciones presentes en la posición 5 del anillo BZD. Elgrupo químico a sustituir en esta posición determina la velocidad de biotransformación y extiende la permanencia del fármaco activo, lo que mejora la eficacia antihelmíntica. El oxfendazol, fenbendazol y albendazol son los agentes bencimidazólicos más eficaces porque no se metabolizan rápidamente a productos inactivos. Es muy importante el metabolismo gastrointestinal de los compuestos bencimidazólicos. Este proceso consiste en la reducción de los metabolitos sulfóxidos a sus respectivos tioésteres por acción de la flora bacteriana del tracto gastrointestinal. Ello explica la importancia del átomo de azufre en posición 5 y asimismo explica la elevada eficacia del oxfendazol contra parásitos gastrointestinales. El Mebendazol no sigue el mismo patrón metabólico que el oxfendazol o el febendazol. El mebendazol actúa como tal en el tracto GI sin metabolizarse, aunque un 10% del fármaco puede ser absorbido y biotransformado en hidroximebendazol mediante una reducción química. Este metabolito inactivo es el circulante en el plasma y por este motivo puede explicarse la falta de eficacia del mebendazol frente a parásitos pulmonares. Además del mebendazol, el parbendazol y el tiofanato son igualmente relativamente ineficaces frente a vermes pulmonares de los rumiantes. El mecanismo y la rapidez de eliminación del parásito no es la misma para todos los bencimidazoles. El que presenta un mecanismo más lento de eliminación es el Mebendazol, al no inhibir la fumarato-reductasa y si inhibir el transporte de glucosa. La eliminación el parásito es lenta y dura unos dos o tres días después del tratamiento. La expulsión de las tenias suele ser más lenta que la de los nemátodos. ( Verheyen et al, 1976) TOXICIDAD DE LOS BENCIMIDAZOLES Los bencimidazoles están entre los compuestos menos tóxicos del grupo de los fármacos antihelmínticos. Todos los BZD son bien tolerados por los animales domésticos y el hombre, aunque se administren a animales jóvenes, enfermos o debilitados. Las ovejas toleran una sobredosis 20 veces la dosis recomendada de oxfendazol. Para el triclabendazol el margen terapéutico es amplio y toleran hasta los 200 mg/kg cuando la dosis terapéutica es de 10 mg/kg. Un hecho importante es el efecto teratógenico y embriotóxico de los bencimidazoles. Los efectos embriotóxicos se atribuyen a factores metabólicos y de disposición farmacocinética. En general los BZD se pueden clasificar en: BZD no teratógenos en sí y no presentan metabolitosteratógenicos: Oxibendazol• BZD que parecen ser teratógenos de por sí pero sus metabolitosno son teratógenicos: Oxfendazol• BZD que son teratogénicos en sí y además tienen un metabolitomás toxico que el compuesto madre: Mebendazol. Parece ser que el mebendazol es más embriotóxico que sus parientes, a pesar de que sólo existen reportes en ratas, ratones y ovino. En terapéutica humana no se recomienda en uso de mebendazol en el primer tercio de la gestación. El cambendazol, parbendazol, albendazol y el oxfendazol handemostrado tener efectos teratogénicos cuando se administran en los primeros estadios de preñez a cuatro veces la dosis recomendada, en el día 17 de la gestación. Esto no se presenta cuando están en el día 12 o 23 de gestación. II- PARASITOSIS PULMONARES Los parásitos en general son el principio de innumerables problemas debido a los efectos que provoca en el ganado. Existe una competencia por los nutrientes con el hospedador, una utilización desustancias no nutritivas el mismo (sangre), una destrucción o transformación de tejidos dentro del hospedador, efectos de toxinas, venenos y secreciones, así como una interferencia mecánica. Uno de los efectos más importantes es la inmunosupresión. Ésta puede venir provocada como consecuencia de la patología provocada por el parásito, o bien como consecuencia de un sistema inmunitarioexhausto a consecuencia de una estimulación continua por antígenos distintos. En este punto radica la importancia de la desparasitacióncomo paso previo a la vacunación sistemática del ganado como consecuencia de los distintos programas vacunales que se llevan acabo. Las parasitosis pulmonares son las más difíciles de tratar. La incidencia de parasitosis pulmonares en ovinos, también llamadas bronconeumonías verminosas es medianamente alta en nuestro país y afecta mayoritariamente a animales en extensivo o semiextensivo. Gran parte de estos animales están en extensivo tradicional normalmente sin estabulación ni alimentación complementaria. Así se desarrollan los llamados "animales acordeón", que engordan o adelgazan según la disponibilidad de alimentos. La sanidad suele ser bastante deficiente y la incidencia de parasitosis moderadamente alta. El sistema semiextensivo se basa en pastoreo durante el día y en estabulación durante la noche e incluso una estabulación más permanente durante la época de reproducción o durante la época de lactación. La prevalencia de parasitosis pulmonar, en ambos casos, puede llegar a ser de un 80% dependiendo de las condiciones climáticas de la zona parasitada y aunque la mortalidad por este tipo de patología no es muy frecuente, las complicaciones secundarias y las perdidas productivas (carne, leche, lana etc.) en los animales parasitados son bastante significativas. ETIOLOGÍA Podemos diferenciar dos tipos de parasitosis, la producida por parásitos del género Dyctiocaulus filaria también llamada verminosis pulmonar o bronquitis parasitaria y las llamadas Protostrongylosis provocadas por parásitos del género Protostrongylus, Muellerius, cystocaulus, Spicocaulus, Neostrongylus entre otros. Dictyocaulus filaria se encuentra en traquea, bronquios y bronquíolos y se caracterizan por tener un aspecto blanquecino con una zona central más oscura que corresponde al intestino. Presenta a su vez una cápsula bucal rodeada por cuatro labios y los machos son relativamente menores que las hembras. Las Protostrongylosis son parásitosis que afectan básicamente a ovino y caprino y en menor medida a otros rumiantes debidas ala presencia de parásitos en alvéolos, bronquíolos y parénquima pulmonar. CICLO BIOLÓGICO DE DYCTIOCAULUS FILARIA El ciclo biológico de Dyctiocaulus filaria es directo sin hospedadorintermediario. Las ovejas al mantenerse habitualmente en pastoreo se infestande nematodos pulmonares. Estas ovejas ingieren la larva L3 del parásito que al atravesar la mucosa intestinal realiza una acción irritante y de ahí se dirige a los glangios mesentéricos mudando a larvas L4 y ejerciendo una acción mecánica obstructiva y antigénica. Esta larva L4 se dirige a los pulmones, vía linfática y sanguínea y una vez llegan al pulmón perfora los alvéolos obstruyendo los bronquíolos más finos. Las larvas se acumulan a nivel de la tráquea donde sufren un proceso de maduración de aproximadamente 4 semanas. Las condiciones ambientales, con temperaturas entre 10-20ºC y humedades relativas 52-100% (Ciencias veterinarias-Bronconeumonias verminosas ovino y caprino) favorecen este desarrollo. Imagen microscopia Dyctiocaulus filaria.
SÍNTOMAS Y LESIONES MÁS COMUNES Los síntomas iniciales se observan en animales jóvenes con posturas antiálgicas, boca abierta con las extremidades separadas y respiraciones alteradas. A las dos semanas los animales afectados tosen y expectoran moco normalmente con presencia de larvas, pueden presentarse diarreas, anemia, anorexias y retrasos marcados en el crecimiento. Las lesiones más frecuentes se observan macroscopicamente en el diagnostico post-mortem con gran cantidad de mucus de color blanco y presencia de adultos de Dyctiocaulus filaria en traquea,bronquios y bronquíolos. En la necropsia se puede observar un fuerte edema de los órganos afectados y un aumento de los ganglios mediastínicos deforma generalizada. Presencia de adultos de Dyctiocaulus filaria a nivel del árbol respiratorio.
CICLO BIOLÓGICO DE PROTOSTRONGYLOSIS El ciclo biológico de las protostrongylosis requiere de hospedadores intermediarios para su desarrollo, tanto caracoles como babosas. Las ovejas ingieren a los hospedadores intermediarios que se encuentran en los pastos y una vez son ingeridos liberan las larvasL3 que realizan una migración enterolinfática y cardiopulmonar provocando lesiones obstructivas y expoliatrices. Cuando llegan a nivel del pulmón migran a larvas L4 y L5 hasta convertirse en parásitos adultos. El parásito adulto depositará los huevos en el parénquima pulmonar y rápidamente eclosionarán las larvas L1 las cuales tras un proceso de migración se eliminarán vía heces. Estas larvas requieren de temperaturas y humedades adecuadas y sobreviven al penetrar en caracoles y babosas a través del tejido conjuntivo del pié migrando a larvas L3 infestantes. EFICACIA DE LOS BENCIMIDAZOLES EN LAS PARASITOSIS PULMONARES Los bencimidazoles más eficaces para las parasitosis pulmonares en rumiantes son el cambendazol, fenbendazol, albendazol y eloxfendazol, sobre todo en la infestaciones pulmonares por Dictyocaulus. El mebendazol, el parbendazol y el tiofanato son relativamente ineficaces frente a vermes pulmonares de los rumiantes. En el caso del mebendazol viene dado por la circulación en plasma sanguíneo de su metabolito inactivo, en forma de hidroximebendazol, formadopor reducción química. Esto puede explicar la falta de efectividad del mebendazol frente a parásitos pulmonares. Según la Oficina Internacional de Epizootías, el mebendazol es "menos eficaz sobre Estrongyloides, Nematodirus, Trichuris, Estrongyloides respiratorias,Dyctiocaulus, Protostrogylus, Teniasis y Moniezias". El mismoorganismo internacional, para el oxfendazol concluye: Indicaciones en Rumiantes
Para el tratamiento de la protostrongilosis, la ivermectina administrada a razón de 200 mg/kg pv, en inyección subcutánea es eficaz contra Protostrongylus spp, pero habría que aumentar la dosis a 400 mg/kg pv para conseguir eliminar M. capillaris y C. ocreatus. La moxidectina a dosis de 0,2 mg /Kg pv, se muestra eficaz frente a adultos de Protostrongylus y M. capillaris; sin embargo, no actúa contra las L-1. Un aspecto importante es el efecto ovicida de los bencimidazoles. El efecto ovicida del oxfendazol se basa en una alteración de la morfología de los huevos de los parásitos expuestos al fármaco y conseguir bloquear la eclosión de la larva del interior del huevo. Elmebendazol es muy poco ovicida, con lo cual se incrementa el riesgo de la contaminación de los pastos después del tratamiento. Por el contrario el Oxfendazol al reducirse a Fenbendazol en el rumen bloquea la salida de la larva del interior de los huevos de los parasitos y el efecto ovicida del producto es superior. CONCLUSIONES Se puede concluir que los bencimidazoles son fármacos seguros a las dosis adecuadas, teniendo un margen de seguridad amplio tanto en toxicidad, en embriotoxicidad y en teratogénesis; es necesario llegar a administrar cuatro veces la dosis terapéutica para que se pueda ver algún problema de esta índole. El oxfendazol tiene una elevada eficacia frente a nematodos gastrointestinales, broncopulmonares adultos y estadíos inmaduros, incluyendo también larvas inhibidas de la mayoría de los nematodos gastrointestinales. Sobre todo en nematodosispulmonares es donde el oxfendazol se muestra claramente superior al mebendazol. El oxfendazol tiene un marcado carácter ovicida, importante en cualquier programa de control de parasitosis. El sistema de desparasitación "Wormkill" consiste en la reducción al máximo de los tratamientos antiparasitarios. Se puede lograr mediante la utilización de un closantel, de espectro antiparasitario reducido, y que tiene una actividad específica frentea Haemonchus combinado con un bencimidazol, que tiene un espectro de actuación más amplio. La combinación Closantel –Oxfendazol es la de mayor espectro de actividad. Sobre la alternacia de los tratamientos antiparasitarios, no hay recomendaciones concluyentes. Robert Dobson, del CSIRO(1996) recomienda cambiar el grupo antiparasitario en cada desparasitación. Peter Walker (1989) junto con otros parasitólogos australianos recomiendan el cambio de grupo cada año, mientrasque Jan van Wik (1990) aconseja esperar a cambiar de grupo cuando el empleado no funcione. Bibliografía Parasitosis pequeños Rumiantes Ciencias veterinarias Volumen XXVIII Ed Publex estudio 1990Farmacología veterinaria Sumano-O campo 2º ed Ed McGraw-Hill interamericana1997Parasitología y enfermedades parasitarias Quiroz Ed Limusa 1995Parasitología animal. Ed AedosManual Merck 4º y 5º ed Ed OcéanoFarmacología y Terapéutica Veterinaria H. Richard Adams(Editor)Farmacología y Terapéutica Veterinaria Volumen II N.H. Booth; L.E. McDonald 1987, Editorial AcribiaFarmacología y terapéutica veterinaria.Mc Graw-Hill L.M Botana Agradecimientos Agradecemos a Exopol s.a la cesión de sus imágenes |
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