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Amiloidosis tipo AA (reactiva, secundaria) en los pequeños rumiantes |
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L. Luján, A. Fernández, E. Biescas, C. Ménsua Departamento de Patología Animal Facultad de Veterinaria, Universidad de Zaragoza
Dirección de contacto: Dr. Lluís Luján Departamento de Patología Animal Facultad de Veterinaria, Universidad de Zaragoza Miguel Servet 177 50013 Zaragoza (Spain) Teléfono: 34-976-762817 Fax: 34-976-761608 Email: Lluis.Lujan@unizar.es
Resumen En este artículo de revisión se exponen los conocimientos actualizados sobre la amiloidosis de tipo AA (también llamada amiloidosis reactiva, secundaria o sistémica) en los pequeños rumiantes. La amiloidosis AA es un proceso relativamente frecuente en nuestro ganado ovino autóctono que entra dentro de los procesos caquectizantes del ovino adulto (el llamado 'thin ewe syndrome'). Se caracteriza por la aparición de animales con neumonía gangrenosa o algún otro proceso inflamatorio y/o necrótico crónico, que se ve acompañado en lo macroscópico por la aparición de la llamada 'nefrosis amiloidea', es decir, riñones cuya cortical aparece salpicada por una variable cantidad de focos miliares y estrías blanquecinas. Microscópicamente, la presencia de sustancia amiloide se observa en el glomérulo renal pero también en otras muchas localizaciones orgánicas. El depósito amiloideo glomerular produce una deficiente filtración glomerular con la consecuente pérdida masiva de proteínas en la orina, que al intentar ser reabsorbidas por el túbulo contorneado proximal producen una degeneración tubular y la consecuente aparición de la mencionada 'nefrosis amiloidea'. Al reproducir experimentalmente la enfermedad hemos observado que el tubo digestivo es un órgano diana de éste proceso ya que el amiloide se deposita en primer lugar y de forma más considerable en la mucosa intestinal y, de ésta manera, puede colaborar, mediante un síndrome de malabsorción intestinal, al adelgazamiento progresivo y crónico observado en los animales afectados por amiloidosis AA. Summary This review article summarizes the current knowledge on AA amyloidosis (also called reactive, secondary or systemic amyloidosis) in small ruminants. AA amyloidosis is a relatively frequent cachectic process among our local breeds that falls within the description of the 'Thin Ewe Syndrome'. It is characterized by the appearance of animals with gangrenous pneumonia or other chronic inflammatory and necrotic processes, that also show macroscopically the so-called 'amyloid nephrosis', this is, kidneys with the appearance of a variable quantity of white miliary foci and striations exclusively located in the renal cortex. Microscopically, amyloid is observed in the glomeruli but also in many other body locations. These glomerular deposits produce a failure in the renal filtration barrier with massive protein loss in the glomerular filtrate, that produce a tubular degeneration when the proximal convoluted tubule tries the resorption of the protein excess, giving the kidney the above-mentioned macroscopic appearance. After an experimental reproduction of the gangrenous pneumonia and amyloidosis, we have observed that the digestive tube is a target organ of this process because the amyloid substance is firstly deposited in the intestinal mucosa and the amount of amyloid in this location is quantitatively very important. The amyloid located in the gut could collaborate in the chronic wasting observed in animals affected by AA amyloidosis by an intestinal malabsorption syndrome.
1. Introducción El término amiloidosis incluye un grupo de procesos diferenciados que tienen como característica común el depósito de masas proteicas en tejidos o en ciertas estructuras anatómicas. Estas masas sólo se pueden distinguir con claridad al microscopio, y se caracterizan por ser eosinofílicas (es decir rojizas mediante tinción de eosina) y teñirse de manera específica mediante la tinción de Rojo Congo (RC) adquiriendo una tonalidad rosa-rojiza. Si esas zonas RC positivas son iluminadas mediante microscopía de luz polarizada, emiten una birrefringencia verdosa-amarillenta típica. Hay que destacar que, actualmente, la amiloidosis se considera un fallo del sistema inmune más que una degeneración proteica, ya que se sabe que existen alteraciones del sistema inmune que son los responsables directos del mencionado depósito proteico. Existen muchos tipo de amiloide, pero es imposible diferenciarlos al microscopio óptico ya que las características tintoriales son siempre idénticas. Sin embargo, las proteínas que se depositan en foma de amiloide provienen de precursores proteicos muy diversos y, por consiguiente, tienen diferente origen. Por ello, cada tipo de proteína depositada -independientemente del tejido afectado- define un tipo concreto de amiloidosis que recibe un nombre y unas siglas determinadas. En el ser humano ya hay descritos más de 20 proteínas amiloidogénicas y sus correspondientes procesos amiloidósicos. Las amiloidosis más frecuentes en los animales domésticos son las denominadas amiloidosis AA (secundaria o reactiva) y la amiloidosis AL, asociada a ciertas alteraciones en las inmunoglobulinas. En ovino y caprino, los estudios llevados a cabo en el tema de la amiloidosis son muy escasos. La mayoría de ellos son descripciones esporádicas, que implican a uno o muy pocos animales. Tan sólo en la oveja 'Big horn' (Ovis canadensis), especie silvestre que habita en las zonas montañosas de Estados Unidos y Canadá se ha descrito con cierta profundidad una afección parecida a la que nosotros hemos observado en ovejas y cabras. El presente artículo pretende ser un resumen de la línea de investigación que en este proceso iniciamos hace unos años y quiere exponer los principales hallazgos realizados en la patología y la clínica de la amiloidosis AA ovina y caprina. 2. Patogenia A pesar de la importante diversidad entre las amiloidosis, la patogenia del depósito proteico siempre sigue unas pautas determinadas, siendo un requisito casi imprescindible en cualquier tipo de amiloidosis que la proteína que origina el proceso tenga una determinada conformación espacial (la llamada 'hoja plegada tipo b'). En cualquier caso, la patogenia de la amiloidosis AA en todas las especies, incluida la ovina y la caprina, es muy parecida. El proceso se inicia con una inflamación grave que puede ser purulenta y/o necrótica y que sufre una evolución gangrenosa (es decir, la lesión se contamina con bacterias saprofitas). Este foco inflamatorio es un estímulo para las denominadas 'Proteínas de Fase Aguda' entre las que se encuentra la SAA (o amiloide sérico de tipo A) que aumenta considerablemente su tasa en suero. Al cronificarse el proceso inflamatorio la SAA empieza a sufrir una serie de procesos que la llevan a perder en primer lugar su estructura tridimensional y fragmentarse, luego a linearizarse y finalmente a asociarse a otras moléculas idénticas para formar fibrillas que sólo son visibles al microscopio electrónico. Estas fibrillas son insolubles y se depositan en los tejidos, formando los depósitos amiloideos. Al derivar de la SAA, a la proteína amilodósica depositada en éste caso se la conoce bajo el nombre de proteína AA y de ahí toma el nombre el presente tipo de amiloidosis. Por todo ello a la amiloidosis AA también se le conoce bajo el nombre de amiloidosis reactiva o secundaria ya que es siempre un proceso consecuencia de un foco inflamatorio concreto, grave y, en la mayoría de casos, fácilmente detectable. En general, éste tipo de amiloidosis es muy frecuente en los animales domésticos. 3. Casos naturales 3.1. Clínica y biopatología La clínica asociada a la amiloidosis AA ovina y caprina es inespecífica y cae dentro de los procesos sistémicos caquectizantes del ovino adulto (lo que los anglosajones conocen por el síndrome de la oveja delgada o 'thin ewe syndrome'), que es la razón por la que muchos animales adultos son descartados del rebaño. Los animales afectados por éste proceso presentan adelgazamiento progresivo, mal estado de la lana (o pelo en el caso de las cabras) y postración en los estadíos finales. El proceso es esporádico y la alteración clínica que puede hacer sospechar del proceso es la disnea, ruidos respiratorios a la auscultación, un flujo nasal mucopurulento y el olor desagradable del aire exhalado, ya que -como se verá más adelante- la amiloidosis AA es muchas veces secundaria a procesos pulmonares purulento-necróticos crónicos, especialmente la neumonía gangrenosa. La única alteración biopatológica fiable que puede indicar la posible presencia de amiloide sistémico en el animal es la detección de proteína en orina mediante el uso de tiras reactivas, permaneciendo el resto de valores habituales en las tiras de orina dentro de la normalidad. Ello se explica porque en los animales con amiloidosis AA existe un depósito amiloideo en el glomérulo, lo que hace que la barrera de filtración glomerular no funcione correctamente y, como consecuencia directa de ello, se escapen grandes cantidades de proteínas al filtrado y a la orina definitiva. En nuestra experiencia, todos los animales que in vivo fueron positivos a la detección de proteína en orina, acabaron demostrando la presencia de amiloide AA glomerular y tisular. Hay que destacar que en estudios experimentales de reproducción de la amiloidosis AA ovina hemos detectado también un aumento de las enzimas eliminadas por orina (GGT, NAG, GRS), lo cual confirma la existencia de indicadores muy precoces de lesión glomerular, pero éste tipo de análisis no son viables en la práctica. La única manera posible de confirmar la presencia de amiloide en el animal vivo es la biopsia de órganos afectados, especialmente la biopsia renal, pero éste es un procedimiento que, aunque técnicamente factible, es delicado y requiere de tecnología y experiencia. Además una vez instaurada la amiloidosis el tratamiento no es posible ya que se trata de una lesión normalmente irrecuperable, con lo que el animal desarrollará un síndrome urémico que le llevará finalmente a la muerte. Como consecuencia del depósito de amiloide en el glomérulo, se produce una grave disfunción renal y los niveles séricos de muchos metabolitos se alteran (Tabla 1). Destaca la grave hipoalbuminemia que puede relacionarse con la pérdida ya comentada de proteína por la orina. El perfil de proteínas séricas muestra un incremento de la fracción de gamma-globulinas, que se relaciona directamente con la estimulación antigénica que supone el foco inflamatorio primario. El incremento de las gamma-globulinas compensa la hipoalbuminemia, por lo que en estos animales no se observa hipoproteinemia, como cabría esperar. Otros parámetros séricos destacables son el incremento del BUN, el fósoforo y el potasio, todos ellos claros indicadores de fallo renal. Tabla 1: Valores de bioquímica clínica de ovejas con amiloidosis AA (n=11)
3.2. Anatomía patológica En la mayoría de casos, la amiloidosis sistémica ovina suele ser un proceso que se detecta durante la necropsia del animal afectado. Se caracteriza, en primer lugar, por la aparición de un proceso inflamatorio necrótico grave y crónico, normalmente acompañado de gangrena. En la mayoría de animales se trata de una neumonía gangrenosa por la deglución desviada de alimentos o medicamentos (Figura 1), pero también se puede observar en casos de mastitis gangrenosa, pseudotuberculosis, abscesos, artritis purulenta, urolitiasis y un largo etcétera. Este foco inflamatorio es el responsable del desarrollo de la patogenia de la amiloidosis de tipo AA, tal y como ya hemos descrito. En casi todos los animales con neumonía gangrenosa es remarcable el hallazgo concomitante de riñones pálidos, caracterizados por la aparición de un punteado blanquecino en su superficie; punteado que puede ser desde escaso o leve hasta muy abundante, dando al riñón -en éste último caso- un aspecto casi blanquecino (Figuras 2, 3 y 4). La sección renal demuestra que éste punteado se complementa con la aparición de estrías del mismo color que cruzan la cortical longitudinalmente y que se limitan a ella (Figura 5). Como se puede comprobar al microscopio, éste punteado sólo es una lesión indirecta de la amiloidosis ya que corresponde mayoritariamente con túbulos contorneados proximales dilatados y degenerados (Figura 6), y por ello la lesión macroscópica se clasifica como tubulonefrosis, la así llamada 'nefrosis amiloidea'. En estos túbulos no hay masas amiloideas, es decir, RC positivas. El resto de órganos no presenta alteraciones de tipo macroscópico aunque, como se verá, muchos de ellos presentan depósitos amiloideos que sólo son visibles al microscopio. Microscópicamente, la principal lesión renal es la presencia de sustancia amiloide en los glomérulos que, como ya se ha comentado, muestran las características de ser masas eosinofílicas, RC positivas y birrefringentes bajo luz polarizada (Figura 7). Además, mediante pruebas de tipo inmunohistoquímico y de secuenciación proteica que hemos realizado, se ha podido comprobar que el depósito en las ovejas estudiadas es, efectivamente, de tipo AA. Este depósito amiloideo glomerular produce un deficiente funcionamiento de la barrera de filtración renal con la consecuente pérdida de proteínas en orina. La presencia de proteína en el filtrado estimula las células epiteliales tubulares, que se hipertrofian e intentan reabsorber ese exceso proteico, pero sin embargo, cuando la pérdida de proteína es muy intensa, las células epiteliales no pueden absorber el exceso, degeneran y producen la comentada imagen macroscópica característica del riñón. La deficiencia en el filtrado glomerular explica asimismo la presencia de proteína en orina, que como ya se ha comentado es quizá el único dato biopatológico fiable hasta la fecha.
Figura 1. Pulmón, oveja adulta. Neumonía gangrenosa en el lóbulo apical izquierdo, la pleura visceral se ha desgarrado por adherencias con la pleura parietal, exponiendo el interior de la lesión. Obsérvese la coloración negruzca y semilíquida del parénquima pulmonar, que se acompaña de un olor muy desagradable.
Figura 2. Riñón, oveja adulta, nefrosis amiloidea leve. Punteado blanquecino escaso en la superficie renal que corresponde con una tubulonefrosis miliar leve. Casos más leves que el mostrado en la imagen pueden pasar desapercibidos.
Figura 3. Riñón, oveja adulta, nefrosis amiloidea grave. Punteado blanquecino muy abundante en la superficie cortical renal que corresponde con una tubulonefrosis miliar severa.
Figura 4. Riñón, oveja adulta, nefrosis amiloidea masiva. Punteado blanquecino masivo en la superficie cortical ( tubulonefrosis miliar coalescente). La acumulación y sobreposición de los focos produce una coloración global blanquecina evidente.
Figura 5. Sección renal, oveja adulta, nefrosis amiloidea. Punteado blanquecino y estrías longitudinales en la cortical renal correspondientes mayoritariamente con túbulos contorneados proximales que sufren una fuerte degeneración (tubulonefrosis).
Figura 6. Oveja adulta, nefrosis amiloidea. Se observa un túbulo contorneado proximal dilatado (comparar con túbulos no afectados) con células epiteliales hipertróficas, rellenas de glóbulos de material proteico y abundante filtrado proteico (color rosáceo homogéneo) en la luz tubular. Tinción de hematoxilina -eosina.
Figura 7. Oveja adulta, glomérulo afectado por depósito amiloideo. Obsérvese la práctica desaparición de las estructuras normales, que son sustituidas por una masa rojo congo positiva. Si se iluminan con luz polarizada, esas zonas emiten birrefringencia verdosa. Tinción de Rojo Congo.
Figura 8a. Cabra adulta, bazo. Se observa una sustitución casi completa de la pulpa roja y blanca por amiloide, que se observa como masas hialinas más o menos uniformes, que se tiñen de color rojizo. Tinción de Rojo Congo.
Figura 8b. Cabra adulta, bazo, mismo campo de la Figura 8a. Birrefringencia verdosa emitida por el colorante de Rojo Congo bajo iluminación con luz polarizada. Tinción de Rojo Congo iluminada con luz polarizada. Hay que destacar que la sustancia amiloide no sólo se deposita en el glomérulo renal, también se puede observar en la medular renal y en otras muchas localizaciones extrarenales tales como la capa media de los vasos sanguíneos de todo el cuerpo, el hígado, el bazo, la adrenal, los nódulos linfáticos y el tubo digestivo. En la cabra hay que destacar la importante y siempre constante afección del bazo, cuya pulpa roja se substituye casi completamente por amiloide AA (Figuras 8a y 8b). Sin embargo, esa afección microscópica no se refleja en lesiones macroscópicas evidentes. 4. Reproducción experimental de la amiloidosis En un intento de comprender mejor el proceso amiloidósico, nuestro grupo llevó a cabo una reproducción experimental de la amiloidosis AA ovina mediante la inducción de neumonía gangrenosa en cuatro ovejas adultas. Imitando a la patogenia de los casos naturales, a los animales se les inoculó una espiga de cereal contaminada con bacterias y contenido ruminal. Las ovejas fueron sacrificadas cuando su estado corporal estaba marcadamente deteriorado, lo que se realizó entre 18 y 200 días post inoculación. De entre los muchos datos que se obtuvieron hay que destacar que la clínica fue poco específica, indicando tan sólo una afección general, pero que en dos animales se detectó una diarrea líquida considerable poco tiempo después de la inoculación. Las lesiones renales no fueron muy destacables, detectándose nefrosis amiloidea leve (Figura 2) sólo en aquellos casos que habían logrado sobrevivir más tiempo. Sin embargo, hay que subrayar que la afección del tubo digestivo fue muy destacada. Los depósitos amiloideos en el tubo digestivo se observaron en los cuatro animales estudiados, además, fueron los primeros en aparecer, demostraron ser los más importantes cuantitativamente y se mantuvieron a lo largo del estudio. Los cuatro animales demostraron la presencia de amiloide en muchas localizaciones del tubo digestivo y en especial el duodeno, donde los cúmulos amiloideos producían un reemplazo casi completo de las estructuras normales, con pérdida de epitelio intestinal. Estos hallazgos eran compatibles con la aparición de una diarrea súbita y profusa y demuestran que el tubo digestivo es el órgano diana de la amiloidosis AA ovina, sugiriendo que la presencia de amiloide en el tubo digestivo colabora decisivamente en el proceso caquectizante crónico que se observa en el animal vivo, seguramente a través de un síndrome de malabsorción intestinal. Actualmente se trabaja en la incidencia de la afección intestinal en los animales con amiloidosis AA natural y se espera poder continuar ésta línea de investigación mediante la reproducción experimental del proceso en cabras y en la profundización del estudio de los diferentes componentes que intervienen en el desarrollo de la amilodosis AA de los pequeños rumiantes. 5. Agradecimientos Agradecemos sinceramente el apoyo de Santiago Becerra y Rosario Puyó y la colaboración y ayuda de los veterinarios y trabajadores de MercaZaragoza, donde se obtuvieron muchas de las muestras estudiadas. Estudios subvencionados por un proyecto de investigación del 'Programa de Apoyo de la Universidad de Zaragoza', ref: 218-130. 6. Bibliografía Biescas E, Jirón W, Fernández A, Climent S, Luján L. Experimental reproduction of systemic (AA) amyloidosis in sheep. J Comp Pathol, en preparación. Fernández A, Ménsua C, Biescas E, Luján L. 2003. Clinicopathological features in ovine AA amyloidosis. Research in Veterinary Science, 75:203-208. Hadlow WJ, Jellison WL. 1962. Amyloidosis in rocky mountain bighorn sheep. J Am Vet Med Assoc 141:243-247. Johnson KH, Westermark P, Sletten K, O´Brien TD. 1996. Amyloid proteins and amyloidosis in domestic animals. Amyloid: Int J Exp Clin Invest 3:270-289. Kingston RS, Shih M, Snyder SP. 1982. Secondary amyloidosis in Dall's sheep. J Wildl Dis 18:381-383. Ménsua C, Carrasco L, Bautista MJ, Biescas E, Fernández A, Murphy CL, Weiss DT, Solomon A, Luján L. 2003. Pathology of AA amyloidosis in domestic sheep and goats. Veterinary Pathology 40:71-80. Rings M, Garry FB. 1988. Amyloidosis associated with paratuberculosis in a sheep. Comp Food Anim 10:381-385. |
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