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Vigilancia veterinaria de resistencias bacterianas a los antimicrobianos en España. |
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MIGUEL A. MORENO, TIRUSHET TESHAGER, CONCEPCIÓN PORRERO, INMACULADA HERRERO, MARÍA GARCÍA, ISABEL CUBILLO Y LUCAS DOMÍNGUEZ RED VAV, DEPARTAMENTO DE PATOLOGÍA ANIMAL I (SANIDAD ANIMAL), FACULTAD DE VETERINARIA, UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID
INTRODUCCIÓNLos antimicrobianos son armas valiosas para combatir las enfermedades producidas por agentes vivos, pero su eficacia se está viendo comprometida por la creciente aparición de organismos resistentes, de forma especial, pero no exclusiva, en el campo de las bacterias. Antes de que a principios de 1920 se descubrieran las sulfamidas (los primeros antimicrobianos de síntesis) y de la aparición 10-20 años más tarde de la penicilina, las enfermedades bacterianas causaban estragos en la población ya que no era posible atacar de forma eficaz a las bacterias implicadas. Sin embargo, el descubrimiento de estas substancias que a muy bajas concentraciones eran capaces de destruir a las bacterias, o al menos de inhibir su crecimiento, pareció dar comienzo a una nueva época en la que pronto se terminarían con todas estas enfermedades. A partir de entonces se inició una carrera con dos competidores claramente desproporcionados: las bacterias, dispuestas a seguir sobreviviendo, y el ser humano, confiado en su capacidad de desarrollar nuevas substancias con actividad antibacteriana. Aunque no se tardó en comprobar que la aparición de bacterias resistentes a cada nueva substancia era un fenómeno de rápida aparición (tabla 1), hasta principios de la década de los noventa no se tomó conciencia de la gravedad del problema, que había conducido ya en algunos casos a la situación de partida ochenta años antes: bacterias frente a las cuales ningún antimicrobiano era efectivo (especialmente enterococos, pseudomonas y estafilococos). Aunque este problema se detectó en el ámbito humano, los antimicrobianos no sólo se utilizan en personas, y por ello rápidamente se empezó a cuestionar si su uso en animales y en agricultura podía ser responsable de esta situación, discutiéndose especialmente el papel de los antimicrobianos empleados como promotores del crecimiento (APC). Las numerosas reuniones celebradas sobre este tema a lo largo de la pasada década y los informes elaborados por distintos grupos de trabajo, tanto nacionales como internacionales (tabla 2), han conducido siempre a las mismas conclusiones que se resumen en los siguientes cuatro puntos: . Preservar la utilidad de los antimicrobianos existentes estimulando lo que se denomina uso adecuado y responsable, tanto en personas como en animales. . Caracterizar la situación a través del establecimiento de programas de vigilancia de los niveles de resistencia y de los niveles de consumo, tanto en población humana como animal. . Estimular la investigación de nuevas substancias con actividad antimicrobiana. . Estudiar la utilización de medidas alternativas, especialmente las relacionadas con la vacunación. En la actualidad, la situación en Europa referida al uso de APC es bien sencilla. Sólo quedan cuatro moléculas autorizadas (avilamicina, flavomicina, monensina y salinomicina), cuya "muerte legal" está anunciada para el año 2006. Desde un punto de vista teórico es posible que una persona sea infectada por una bacteria cuya resistencia a un determinado antimicrobiano haya sido seleccionada en un animal y que haya llegado hasta él a través de alimentos de origen animal o por contacto directo. Sin embargo, es mucho más probable que dicha resistencia haya sido seleccionada directamente en el ámbito humano, ya sea hospitalario o comunitario. De hecho es bien conocido que la mayor parte de los problemas de resistencia de interés (tabla 3) nada tienen que ver con el uso de antimicrobianos en animales, puesto que las bacterias implicadas son exclusivas del hombre o específicas de la esfera hospitalaria. Sin embargo, la aparición de resistencias en bacterias zoonóticas, tales como salmonela y campilobacter, y en bacterias comensales del intestino (enterococos y coliformes) ha dejado abierta una vía para postular con fuerza la implicación del uso de antimicrobianos en animales en el problema que nos ocupa. Así como cualquier hospital, a través de su servicio de microbiología, se constituye en una unidad de vigilancia local de niveles de resistencia, lo que les permite orientar rápida y eficazmente la política hospitalaria de uso de antimicrobianos, el mundo veterinario se encuentra huérfano de esta información tan valiosa, fruto tanto de su menor volumen de trabajo como de su tradicional escasa fe en la utilidad del antibiograma. En consecuencia, ha sido difícil contrarrestar los datos parciales que han ido apareciendo y que sostienen que los niveles de resistencia de las bacterias que se aíslan de los animales son muy elevados.
RED VAVPara empezar a paliar esta situación, y siguiendo las recomendaciones anteriormente mencionadas, se puso en funcionamiento en 1996 la Red de Vigilancia Veterinaria de Resistencias a Antimicrobianos (VAV) cuya estructura de funcionamiento y resultados generales vamos a presentar a continuación. El objetivo fundamental de la red VAV es obtener datos de sensibilidad antimicrobiana del ámbito animal que permitan valorar su contribución al problema global de la resistencia bacteriana y resulta satisfactorio comprobar que la iniciativa española de poner en marcha un red de esta naturaleza se encuentre entre las pioneras de Europa, junto con el programa danés DANMAP iniciado en 1995, el programa sueco SVARM nacido en 2000 y las redes francesas de salmonela y bacterias patógenas del ganado bovino de mediados de los años ochenta. La Red VAV comprende en realidad tres programas de vigilancia que se ocupan respectivamente de bacterias procedentes de animales sanos (PAS), bacterias procedentes de animales enfermos (PAE) y bacterias procedentes de alimentos de origen animal (PAOA). Históricamente el primero que entró en funcionamiento fue el programa PAE, cuyos primeros resultados se remontan a 1997, si bien el que mayor interés tiene desde el punto de vista de Salud Pública es el programa PAS que se inició a finales de 1998. Bacterias incluidas en la vigilancia.- La Red VAV incluye en la actualidad bacterias zoonóticas que se transmiten por alimentos de origen animal (Salmonella enterica, Campylobacter jejuni y C. coli), bacterias intestinales indicadoras (Escherichia coli, Enterococcus faecium y enterococos resistentes a vancomicina (VRE)) y bacterias patógenas de los animales (Staphylococcus aureus). E. coli se eligió como modelo en el programa PAE por su elevada frecuencia de aislamiento y facilidad de identificación en los laboratorios de Sanidad Animal. Además, en los programas de animales sanos se emplea por ser el mejor indicador, entre las bacterias gramnegativas, de la presión selectiva ejercida por el uso de antimicrobianos dada su capacidad de adquirir material genético exógeno. El mismo papel entre las bacterias grampositivas lo desempeñan los enterococos y especialmente E. faecium, razón por la que también forma parte de los programas de vigilancia. Especies animales incluidas en la vigilancia.- En el programa PAS son aves y cerdos, de las cuales se obtienen muestras de heces en mataderos de acuerdo con un muestreo programado en el que en la actualidad participan 16 mataderos (ocho de cada especie) que cubren gran parte de la geografía española. En el programa PAE no se han establecido restricciones en cuanto a la especie de procedencia, predominando las cepas procedentes de rumiantes (grandes y pequeños), seguidas de las de cerdos, conejos, aves y animales de compañía. Métodos de muestreo.- Otro de los aspectos que más diferencia a estos programas en el relativo al muestreo, ya que en el programa PAE, al igual que en el PAOA, éste es de tipo pasivo y basado en los aislamientos realizados por los laboratorios de diagnóstico veterinario, tanto públicos como privados, que forman parte de la Red VAV, y cuyo número durante los seis años de funcionamiento asciende a 28. En el programa PAS, como ya hemos adelantado, el muestro es activo ya que la vigilancia se realiza con las bacterias que aislamos en nuestro laboratorio a partir de las muestras de heces recogidas en mataderos. Métodos de estudio de la sensibilidad antimicrobiana.- Los métodos que empleamos para realizar los antibiogramas son microdilución en caldo y difusión en agar, para determinar la Concentración Mínima Inhibitoria (CMI) y el Diámetro del Halo de Inhibición (DHI) respectivamente. Durante los tres primeros años de funcionamiento todas las cepas se analizaban simultáneamente por ambos métodos, lo cual nos ha permitido reunir datos pareados de sensibilidad de más de mil cepas y abordar después una segunda fase en la que se han diseñado paneles de microdilución que se completan con el estudio por difusión de los antimicrobianos no incluidos en ellos. En la actualidad el método de microdilución en caldo se lleva acabo con paneles diseñados en nuestro laboratorio y fabricados por la empresa Sensititre, ya que este sistema permite garantizar aún mejor las concentraciones de antimicrobianos empleadas, a la vez que facilita la realización de las pruebas al disponer de un inoculador automático. Paneles de antimicrobianos.- Los paneles de antimicrobianos utilizados en la Red VAV difieren de los habitualmente empleados en los laboratorios de diagnóstico, ya que su finalidad es distinta. Así, junto con antimicrobianos autorizados para uso en animales y cuyo espectro de actividad incluye a las bacterias vigiladas, se incluyen en estos paneles antimicrobianos de uso exclusivamente humano con el fin de verificar que no se ejerce ninguna influencia sobre su utilidad potencial en personas. Además, en los paneles de enterococos se incluyen varios APC o moléculas relacionadas. El primer panel (recogido en el boletín VAV1, enero-junio 1997) se estableció para la vigilancia de E. coli y estaba integrado por 12 antimicrobianos (de los que ocho se analizaban por las dos técnicas). Este panel incluía tetraciclina, sulfisoxazol, trimetoprim, cloranfenicol, dos aminoglucósidos (gentamicina y neomicina), dos quinolonas (ácido nalidíxico y ciprofloxacina) y cuatro betalactámicos (amoxicilina, amoxicilina con ácido clavulánico, cefalotina y ceftazidima). El panel se amplío rápidamente (boletín VAV2, julio-diciembre 1997) hasta 18 antimicrobianos con el tercer aminoglucósido (amikacina), cotrimoxazol y cuatro betalactámicos (cefoxitina, cefotaxima, imipeném y aztreonám), manteniéndose este diseño hasta el año 2000. A principios del año 2000 se introdujeron los paneles VAV1 y VAV2 que cubrían un total de 23 antimicrobianos y que fueron diseñados como paneles experimentales y generales tanto para bacterias gramnegativas como grampositivas. La experiencia obtenida con su uso nos permitió diseñar el panel VAV3 que es el destinado a la vigilancia de bacterias gramnegativas. En la actualidad, el panel (versión VAV3.2) está integrado por 21 antimicrobianos ya que se ha completado con los aminoglucósidos apramicina, estreptomicina y kanamicina y con un segundo fenicol (florfenicol), habiéndose suprimido en cambio el cotrimoxazol. Este mismo panel se emplea también para la vigilancia de S. enterica. En el caso de Campylobacter, nos encontramos todavía en fase de diseño, lo que incluye como ya hemos señalado la realización de la mayor parte de los antibiogramas de forma simultánea por los dos métodos y una relación amplia de antimicrobianos compuesto por la mayor parte de los citados anteriormente más eritromicina y tilosina. Para la vigilancia de enterococos también se han establecido unos paneles específicos que igualmente han sufrido algunas variaciones a lo largo del tiempo. El panel actualmente en uso (VAV4.2), está integrado por 14 antimicrobianos, de lo cuales en 12 se determina la CMI (eritromicina, tetraciclina, cloranfenicol, trimetoprim, ciprofloxacina, penicilina, amoxicilina, vancomicina, avilamicina, florfenicol, bacitracina y quinupristina-dalfopristina) y en dos aminoglucósidos (gentamicina 500 y estreptomicina 2000) únicamente resistencia de alto nivel. Para los estafilococos el panel comprende penicilina, eritromicina, amoxicilina, trimetoprim, tetraciclina, sulfamidas, cloranfenicol, florfenicol, polimixina B, oxacilina, novobiocina, ceftiofur, avilamicina, vancomicina y ciprofloxacina. Difusión de información.- La difusión de los resultados de una red de vigilancia es una de las actividades críticas para dotarlas de utilidad y asegurar su continuidad. De una manera especial esta difusión debe cubrir tanto a los grupos con responsabilidad para poner en marcha las medidas que se desprendan de la vigilancia como a los participantes en el sistema (laboratorios y mataderos) para mantener su participación. En el caso de la Red VAV la difusión se concreta en los informes individuales de todas las cepas recibidas que se envían a los laboratorios colaboradores y en el boletín de resultados que se publica desde 1997. Además, los miembros de la red participamos a lo largo del año en distintas conferencias y cursos destinados a veterinarios y vamos publicando diversos artículos de divulgación de las actividades realizadas.
RESULTADOSLos resultados obtenidos a lo largo de los distintos programas anuales de vigilancia nos llevan a presentar las siguientes reflexiones: Utilizando E. coli como modelo, los niveles de resistencia son en general superiores o iguales en las cepas procedentes de animales sanos cuando se comparan con las de animales enfermos. Este resultado no era el esperado antes de iniciar la vigilancia ni coincide con los de otros programas, en los cuales se cumple la asunción de que las cepas aisladas de animales enfermos representan el peor escenario y que tienden a sobrevalorar los niveles de resistencia. Nuestros resultados parecen señalar que la presión selectiva que se ejerce sobre los animales productivos (aves y cerdos) es muy elevada, incluso en ausencia de enfermedad. Siguiendo con el mismo modelo, los niveles de resistencia son altos frente a los antimicrobianos considerados clásicos y posiblemente de mayor uso veterinario, especialmente tetraciclina, sulfamidas, estreptomicina, trimetoprim y amoxicilina. De estos antimicrobianos, teniendo en cuenta su utilización actual en personas, el que mayor preocupación suscita es la amoxicilina por la selección de cepas con betalactamasas. En contrapartida, y como era de esperar, los niveles de resistencias son nulos en los antimicrobianos reservados para el uso humano, tales como amikacina, imipenén y aztreonám y muy bajos en cefalosporinas de tercera generación (cefotaxima y ceftazidima). Dado su especial interés, tanto en medicina humana como en veterinaria, es necesario singularizar los resultados obtenidos con quinolonas. En la Red VAV vigilamos dos quinolonas: ácido nalidíxico (representante de las quinolonas clásicas) y ciprofoxacina (representante de fluoroquinolonas), y los niveles de resistencia que detectamos son bajos, aunque hay que destacar que son más elevados en aves que en cerdos tanto en ácido nálidíxico (54 frente a 19% en los últimos programas de cada especie) como en ciprofloxacina (13 frente a 3%). La situación en el caso de S. enterica es mucho más favorable ya que hasta la fecha sólo hemos detectado una cepa resistente entre todos los programas realizados. La vigilancia del posible efecto de la prohibición del uso de APC se realiza empleado E. faecium y lo más destacable es sin duda la diferencia que aparece entre aves y cerdos. Empezando por avilamicina, el APC que posiblemente mayor uso esté teniendo en la actualidad, los niveles se mantienen muy bajos en las cepas porcinas (entre 3 y 7% en los tres programas finalizados), pero en aves ha subido del 30% en 1999 hasta el 86% en 2001. En el caso de vancomicina (antimicrobiano de uso humano del mismo grupo de la avoparcina que es el APC prohibido en 1997), los niveles son muy bajos y estables en cerdos (pasan de 5 a <1%) y curiosamente inexistentes en aves (<1 en los dos programas). Hay que destacar los resultados obtenidos con eritromicina, ya que los macrólidos compartían hasta 1999 el uso como APC (tilosina y espiramicina) y clínico, y los niveles de resistencia son muy elevados tanto en cerdos (de 94 a 85%) como en aves (95 a 68%) aunque están decreciendo en ambas especies. Si bien E. faecium no es una bacteria relevante como agente productor de enfermedades en los animales, los resultados obtenidos con esta especie sirven para valorar los complejos efectos de las prohibiciones ya comentadas, que posiblemente poco hayan contribuido a mejorar la Salud Pública. En especial, la evolución de los niveles de resistencia a avilamicina, claramente diferenciada por especies animales, al igual que lo está su uso, nos ha llevado a postular una alternativa no contemplada a la prohibición del empleo de APC, que sería la de establecer periodos de supresión que además de tener en cuenta los tiempos de depleción de residuos consideraran también el tiempo necesario para que la población bacteriana intestinal resistente fuera sustituida por otra no resistente. Quizá un veterinario clínico o un laboratorio de diagnóstico pudieran pensar que la información generada por esta red tiene escaso interés para ellos, pero nada más lejos de la realidad. De hecho, tanto unos como otros son elementos irremediablemente implicados en este problema, del que deben concienciarse para colaborar en que no llegue a ser irresoluble. La principal ventaja directa para los veterinarios es que un sistema de vigilancia permite orientar la terapéutica empírica. En muchos casos no es posible esperar para instaurar un tratamiento a que se reciban del laboratorio los resultados de un antibiograma, pero sí que puede ser que el tratamiento más adecuado no sea el mismo en todas las zonas geográficas, siendo los datos locales de una red de vigilancia los que permiten adecuar continuamente los tratamientos empíricos a los niveles de resistencia del propio entorno, aumentando el éxito terapéutico sin incrementar la presión selectiva. Por ello, si participan representantes de cada zona geográfica en una red de vigilancia, los veterinarios de cada zona sabrán a priori cuál será el antimicrobiano indicado para tratar una infección hasta recibir los resultados del laboratorio. Por lo que se refiere a los laboratorios de diagnóstico es bueno que tomen conciencia de que cada resultado individual que producen puede y debe prolongarse más allá del individuo concreto al que afecta la infección, y que no se acaba con él. Un laboratorio que tenga normalizada la técnica y que archive cuidadosamente sus resultados cualitativos se irá dotando de una herramienta de vigilancia de valor incalculable que cada vez le va a ser de mayor utilidad. El análisis periódico de estos datos le permitirá caracterizar los niveles de resistencia de su entorno de trabajo, y en consecuencia predecir con más fundamento los antimicrobianos potencialmente útiles como ya hemos indicado, y actualizar dinámicamente sus paneles de trabajo; le capacitará para orientar y promover en su entorno de influencia una política de uso adecuado de antimicrobianos que favorecerá el mantenimiento de su vida útil; le ayudará a detectar cambios en dichos niveles a lo largo del tiempo y actuar en consecuencia; hará posible igualmente que colabore con otros laboratorios, próximos y lejanos, a través de la comparación de sus respectivos datos; le facilitará el aprendizaje de los fenotipos de mayor interés por su novedad o rareza y colaborar si lo desea con centros de investigación que analicen en profundidad tales cepas. Hará, en definitiva, que cada uno de ellos se constituya en una verdadera unidad de vigilancia de resistencias. No queremos terminar este texto sin hacer una llamada a todos los laboratorios de diagnóstico veterinario, tanto públicos como privados, para que se involucren activamente en las tareas de vigilancia y colaboren si así lo desean en la Red VAV, cuya razón de ser no es otra que servir tanto a la Sanidad Animal como a la Salud Pública.
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